达比加群酯的合成工艺改进

第22卷第3期2012年6月总107期中国药物化学杂志

ChineseJournalofMedicinalChemistry

Vol.22No.3p．204Jun.2012

Sum107

文章编号：1005－0108（2012）03－0204－05

达比加群酯的合成工艺改进

1，222*

朱津津，樊士勇，仲伯华

（1.沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳110016；2.军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850）3-摘要：目的改进达比加群酯的合成工艺，提高反应收率并简化操作。方法以4-甲胺基-硝基苯甲酸为原

（吡啶-2-料，与3-基氨基）丙酸乙酯缩合后，经催化氢化、酰胺化后闭环、成脒、与氯甲酸正己酯反应得到达比

质谱确证。改进后的合成方法与原工艺相比，环境加群酯。结果与结论目标化合物的结构经核磁共振氢谱、3-友好，收率提高了16.4%，总收率为33.75%（以4-甲胺基-硝基苯甲酸计）。关键词：工艺改进；化学合成；达比加群酯中图分类号：R914文献标志码：A

1）商品名为达比加群酯（dabigatranetexilate，Pradaxa，是由德国勃林格殷格翰（BoehringerIn-gelheim）公司开发的新型口服抗凝血药物，属于

于2008年3月由欧盟非肽类直接凝血酶抑制剂，

EMA率先批准上市，2010年9月20日FDA批准

用于髋关节和膝关节置换术后的其在美国上市，

血栓预防以及心房震动（AF）引发的中风预防。

达比加群酯为前药，在体内转化为活性体达比加群，后者通过直接抑制凝血酶发挥抗凝血效应，具有口服、强效、无需用药监测、药物相互作用少等特点，临床应用前景乐观

［1］

（吡啶-2-化后与3-基氨基）丙酸乙酯（2）反应制得

3-［（4-3-2-甲胺基-硝基苯甲酰基）（吡啶-基）氨基］4经加压催化氢化制得3-［（3-丙酸乙酯（4），氨基-2-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-基）氨基］丙酸乙酯（5），5与N-（4-氰基苯基）甘氨酸（6）反应成酰胺

（｛2-［（4-氰基-苯亚氨）-亚甲并经醋酸环合制得3--1-1H-5-2-基］亚甲基-苯并咪唑-羰基｝-吡啶-亚7再通过Pinner反应制得3-胺）-丙酸乙酯（7），（｛2-［（4--1-1H-脒基-苯亚氨）-亚甲基］亚甲基-苯5-2-8与并咪唑-羰基｝-吡啶-亚胺）-丙酸乙酯（8），氯甲酸正己酯（9）反应得到达比加群酯。该路线

Pinner成脒反应需要中制备酰氯需使用二氯亚砜，

通入干燥氯化氢气体和氨气，具有高毒性、强腐蚀

性和刺激性，后处理麻烦且污染环境，总收率仅为17.38%（以4-3-甲胺基-硝基苯甲酸计）

。

。

1合成路线

2］文献［报道的达比加群酯的合成路线如图1

3-所示：由4-甲胺基-硝基苯甲酸经二氯亚砜酰氯

Figure1

Syntheticrouteofdabigatranetexilate［2］

收稿日期：2011－11－23

Tel：（010）66874612－808，E-mail：5677305@作者简介：朱津津（1985－），男（汉族），江苏南通人，硕士研究生，

http://doc.xuehai.net；*通讯作者：仲伯华（1964－），男（汉族），江苏泰州人，研究员，博士生导师，主要从事药物化学

Tel：（010）66931639，E-mail：bohuazhong@http://doc.xuehai.net。及有机合成研究，

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