吡咯里西啶类生物碱小鼠腹腔注射急性毒性的QSAR研究

吡咯里西啶类生物碱(Pyrrolizidine alkaloids,PAs)是一类分布广泛的天然有毒生物碱,主要分布在菊科、紫草科、豆科、兰科等植物中。采用偏最小二乘回归方法(PLS)进行降维,研究了11种吡咯里西啶类化合物的各种量化参数对其小鼠腹腔注射急性毒性的影响,并建立了毒性预测模型。预测模型为：Log(toxi)=-0.184303×LogP+0.02999×SAA+0.0251521×SAG+0.050163×Volume+0.142

数 理 医药 学杂 志

21 0 2年 第 2 卷 第 2 5 期

文章 编号:0 44 3 (0 2 0 —1 70 1 0—3 7 2 1 ) 20 2—4

中图分类号 : 3 1R96 2 R 3 ; 9 .

文献标 识码 : A

医学数 学模 型探讨

吡 咯 里 西啶 类 生 物 碱 小 鼠 腹腔 注 射 急 性 毒 性 的 QS AR研 究 △

彭 静

摘

闰心丽

王 琳 李佐静

孙也之 孟繁浩

( 国医科大 学药 学 院 中

沈 阳 100 ) 1 0 1

要: 吡 咯里西啶类生物碱 ( yrl iieak lis P ) P roidn laod , As是一类分 布广泛的天然有 毒生物碱 , z 主要分布在 菊科 、 紫草科 、 豆

科、 兰科等植物 中。采用偏最/ -乘 回归方法 ( L ) b- P S 进行降维 , 研究了 1 种吡咯里西啶类化合物的各种量化 参数对其小 鼠腹腔 注射 1 急性毒性 的影响 , 并建立 了毒性预 测模型 。预 测模型 为: o (o i 一 一0 1 4 0 ×L g L g tx) . 8 3 3 oP+0 0 9 9×S .2 9 AA+0 0 5 5 1 A . 2 12 ×S G+

0 0 01 3× Voume 0 1 2 5 .5 6 l + . 4 5 1× M R+ 0 0 8 4× Poa + 0 00 6 7 .1 8 3 lr . 1 1 85× TE~ 0 3 2 9× B .1 7 5 E+ 0 01 3 8× I . 0 49 AE一 0. 4 0 7 0 6 5 5× EE

+ O0 0 0 6 C + 0 1 1 9 ×Ho . 5 62 ×C I . 7 8 9 F一0 5 5 3 ×Dp l, . 5 7 9 ioe 结果 表 明该 模 型 具 有 较 好 的 毒 性 预测 能力 。 关 键 词 : 吡咯 里 西 啶 类 生 物 碱 ; 毒性 预测 ; QS AR; P I S

di1. 9 9 .sn 0 44 3 . 0 2 0 . 0 o:0 3 6 /ji .1 0 -3 7 2 1 . 2 0 1 s

的研 究 中 , 取 得 了较 好 效 果 。 并

1 引 言

本研究利用 P I S方法对 1 1种 吡咯里西 啶类生 物碱 的小 鼠腹腔 注射 的急性毒 性数据 ( 数致 死量 , D5) 半 L 。 进行 定量 构 效关系研究 , 建立 了该类 生物碱各 种结 构参数 与急性 毒性 数 据值之间的 QS AR模 型 , 并且 利用该模 型预 测吡咯 里西 啶类 化 合物的毒性 , 结果表明该模型具有很好的预测能力。 2 化合物结构参数的计算与数据描述 我们收集了 儿 种吡咯里西啶类生物碱的 u) 数据 , 5 o 利用

吡咯里西啶类生物碱 ( yrliiea a is是一类很 重 P r idn l l d ) oz ko 要 的肝毒类成

分 , 自然界 分布广 泛 , 在 主要分 布在 菊科 、 草 紫 科、 豆科和兰科 等植 物中[ 。 目前 从 60 1 ] 0 0多种植 物中分离 了 6 0多种吡咯里西啶类 化合 物及其 氮氧化 衍生 物 , 中一半 以 6 其 上为有毒 的生物碱 。吡咯里西啶类生物 碱的毒性作 用可能 与

其 细胞 内 的 D A 和蛋 白质 交 联 而 造 成 细 胞 损 伤 有 关 , 可 能 N 也

与细胞凋亡有关 , 在体内代谢 活化而致 毒 , 引起肝 细胞 出血 性 坏死 、 肝巨红细胞症 及静 脉闭塞 症等 _ 。吡咯里 西 啶类生 物 2 ]

碱 的结 构 由千 里 光 次 碱 和 千 里 光 次 酸 两 个 基 本 结 构 组 成 , 其

Hy ec e p rhm进行程序计算 , 得到分子疏水 系数、 一核相互作 核 用、 分子近似 表面 积 、 分子 网格 表 面 积、 分子 体 积 、 尔折 射 摩

率、 极化能 、 分子键合 能、 形成热 、 极矩 、 偶 总能量 、 孤立原 子能 和电子能 1 3种 3 D量化参数 , 变量符号表示及 含义见表 1 。再 利用 Smc- i aP软件程序 建立 P S的 QS L TR模 型 , 以吡咯 里西 啶类生物碱的小鼠腹腔注射 给药 的毒性 数据值 (o i作 为 因 tx) 变量 ( 2 量化参数为 自变量 , 表 ), 结果表 明该模型具有很好的

预测能力 。 表 1 QS R 建 模 中采 用 自变 量 参 数 的 含 义 A

取代基 的种类和 数 目、 取代 基位置 的差异 等均 可引起 它们 在

毒性方 面的不 同 , 以对 吡咯里 西啶类 生物碱 的毒性 进行 方 所

便 、 捷 和 准 确 的预 测 就 显 得 十 分 的 必 要 。 快

目前探讨化合物安全性 的一种 有效手段是化 合物定量 构 效 关 系 研 究 ( uni t e tu tr- t i rlt n hp q a tai srcuea it e i s i, t v c vy a o Q AR , S ) 其利用计 算机对化 合物信息进行 数学 分析 , 将分 子三 维结构有关 的信 息应 用到化 合物 的结构设 计 与改造上 , 于 对 化 合物的毒性 和其他理化性质 的预测和体 内活性数据 的处理 等都是非常有效 和非 常有用 的l ] _ 。 3 “

偏 最 小 二 乘 回归 分 析 ( at les su rs P ) 一 种 P r a lat q ae , I 是 i S 因 变量 对 多 自变 量 的 回 归 建 模 方 法 , 用 于 观 测 数 据 的 数 量 适

较 少 , 自变量个数较多的情况 , 将观测从高维 空间投 影到 而 可

低 维空问 , 减少模型输入变量数[ 。从 自、 5 ] 因变量 组 中成 对地

提 取最优成分 , 进行 线性 回归 , 以消 除 自变

量问 的复共 线性 , 建立 简洁稳健 的模 型l 。此方法 被广 泛地应 用 于计量 化学 、 6 ] 生 物信息等领域 , 近此方 法被应 用于化 合物 毒性构 效关 系 最

收稿 日期 :0 11—2 2 1—21 △基金资助 : 国家 自然科学基金资助项 目(0 7 5 1 35 19 ) *沈 阳药科大 学基础学院

联 系人 : 孟繁 浩

作者简介 : 彭静 (9 5)女 , 士研究生 , 18 一 , 硕 从事药效关系学研究工作 。

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