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金属β-内酰胺酶及抑制剂研究进展

碳青霉烯类抗生素对革兰阴性菌产生的超广谱β-内酰胺酶(ESBL)、AmpC酶均很稳定,在临床上特别适用于治疗严重感染和免疫缺陷患者的感染。然而,由于对青霉素类、头孢菌素类等抗生素耐药的菌株与日俱增,迫使碳青霉烯的使用范围不断扩大,结果导致临床上对碳青霉烯类药物耐药的菌株也不断增加。在已知的几种耐药机制中,由金属β-内酰胺酶(metalloβ-lactamase,MBL)的水解作

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综述

忠62《 0中国医刊》20年笠 4鲞筮塑 J 06

金属 I内酰胺酶及抑制剂研究进展 3; - 宦定才 (中国人民解放军总医院门诊药房,京 10 5 )北 0 83中图分类号:35 6 R 4 .4文献标识码: A文章编号: 0 1 8—17 (0 6 1 0 2 0 00 20 )0— 06—0 2对患者而言,也可节约住院时间和费用。目前国内外

碳青霉烯类抗生素对革兰阴性菌产生的超广谱 B内酰胺酶 ( S L、 m C酶均很稳定,。 EB )A p在临床上特别适用于治疗严重感染和免疫缺陷患者的感染。然而,由于对青霉素类、头孢菌素类等抗生素耐药的菌株与日俱增,迫使碳青霉烯的使用范围不断扩大,结果导致临床上对碳青霉烯类药物耐药的菌株也不断增加。 在已知的几种耐药机制中,金属 p内酰胺酶由一 ( e l ̄l t aeM L的水解作用引起的耐药性 m tl。 c m s, B ) ao a a更广泛、果更严重。根据 A be¨分类法, L属后 ml r MB B类 p内酰胺酶,一与传统的 p内酰胺酶不同,一其活性中心为金属离子 (主要为 z¨ ) B n。M L均可水解青霉素类、头孢菌素类(包括一、、、二三四代 )碳青霉烯类、等绝大多数 B内酰胺抗生素,一其活性可被离子螯合物 E T菲咯啉或巯基类化合物所抑制, D A、但不能被常见 的 B内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、巴坦、唑巴坦一舒他所抑制。由于 M L对碳青霉烯类抗生素的高效水解 B及缺乏有效的抑制剂,已成为临床抗感染治疗的一它个严重问题。多年来人们一直致力于研发高效、广谱的金属 B内酰胺酶抑制剂,一而这些研究大多处于试验阶段,目前临床上还没有针对 MB L的抑制剂上市。 1金属酶产生的流行病学特征和临床检测 迄今为止,献已经报道了 5种位于质粒或整合文子上的获得性金属酶:MP型、 I型、P型、 I I VM SM GM型、I型。自从 18 SM 9 8年 B s含金属离子的 B内 uh将一酰胺酶定为金属酶以后,本首先发现了铜绿假单胞日菌所产生的 I P金属酶 j19年出现 I。在革兰 M,9 1 MP1阴性菌中播散,随后新加坡、国和欧洲也出现了产金韩属酶

的菌株,欧洲则最早报道 VM酶 J VM与而 I。 I I P型之间氨基酸序列的一致性小于 4%, M 0但两型酶的动力学性质相似,码基因也都位于整合子中。编 SM 1 P一型金属酶首先于 20 02在巴西发现,其明显不同于I MP及 V M型酶, I编码基因不是位于整合子上而是由一种新型的基因元件携带 J GM型金属酶是。 I 20 02年抗生素监测项目,在德国从分离的 5多重耐株药铜绿假单胞菌中发现而被命名码的类酶,是惟一一个位于独立的整合子结构的类酶 J I型金属酶是。SM 20 05年等在韩国汉城分离的 7株亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌中发现而被命名,是位于类整合子的基因盒中的 1类酶,除 I是 MP型、 I型、P型、 I型 VM SM GM的第 5种亚型。从目前看来产金属酶的细菌已在全球范围内广泛存在。 金属酶的检测对临床治疗十分有利,临床医师可以直接选择较敏感的化疗药物如单环类抗生素治疗。

已有较多关于金属酶检测方法的报道,国际上仍没但有推荐方法,文献报道的主要有以下几种方法:①双纸片协同法。该方法的特异性和敏感性均较高,且简单易行,宜于推广和普及;②双纸片增效法。此法优于协同法,不受纸片间距离的影响;— s法。此法敏感③Et t e性达 9%, 4特异性达 9%, 5可作为诊断试纸条用于临床微生物实验室对金属酶的表型筛查;④微量稀释法。 该方法由不同实验人员重复 3次,果一致性较好,结简便、特异、敏感,并可用于自动化分析, 1⑤聚合酶链反应法 ( C。应用金属酶的特异性引物或探针,用 P R)利 P R技术用于金属酶的检测, C然后应用分子杂交技术对产酶基因进行定位,对产酶细菌耐药机制进行研究, 此方法特异性、感性均较高,敏能检测低水平表达或沉默型金属酶基因,可作为检测金属酶的金标准,由于但金属酶的异质性,同种细菌中可存在不同的金属酶,因此,要设计不同的引物来检测相应的金属酶,需技术要求较高,费用大,不利于实验室的常规操作。 2金属酶的来源和结构特点 ML B按来源可分为由染色体基因编码和质粒介导的 M L B。前者主要包括 B l C r、 1、 pA c I、 cA L C h、

Ba、 D 1 F Z1 M lB等, l I一、E一、 b 1 b N它们存在于临床的罕见菌中,如蜡样芽胞杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属、嗜水气单胞菌、戈氏军团菌等,染色体介导的 M L B播散能力较低,称为天然金属酶。质粒介导的 MB 又 L称为获得性金属酶,主要包括上述 5型,已广泛存在于临床常见菌中,如铜绿假单胞菌、不动杆菌属和部分肠杆菌科等,该类 M L的基因可通过质粒、 B整合子等水平扩散,大大增强了播散能力,而由这些产酶株感染造成的暴发流行,治疗陷入无药可用的境地。 19使 98年希腊爆发了由产 V M 1 I一型金属酶铜绿假单胞菌引发的感染 (分离到 20株 )表明金属酶的威胁已经成共 0,为现实。研发高效、 J广谱的金属 B内酰胺酶抑制一剂,已迫在眉睫。 大规模筛选 M L抑制剂的工作是在充分了解金 B属酶结构的基础上进行的。尽管金属酶被划分为 3个亚类,但许多酶的结构属性都具有相似性。通过晶体衍射形态研究结果表明,属酶的酶蛋白二级结构由金 螺旋及 p片层结构折叠组成 ( p—p )两个一——,螺旋在侧,中心为 B片层的夹心结构,n z¨存在于片层之间的底部 ( n可被不同的金属离子取代并仍存 z留部分酶活性 )。电脑模型显示该酶有 1个结合金属离子的位点和两个次要结合位点,中 1锌原子紧其个 一

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