口服抗凝药华法林的药物基因组学研究进展

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中国临床药理学杂志

第２６卷第９期２０１０年９月（总第１３１期）

口服抗凝药华法林的药物基因组学研究进展

囹

Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓｏｆｔｈｅｏｒａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔａｇｅｎｔｗａｒｆａｒｉｎ

季闽春，沈晓英，徐琳，杨耀芳

（复旦大学附属上海市第五人民医院药剂科，上海２００２４０）

ＪＩＭｉｎ—ｅｈｕｎ，ＳＨＥＮＸｉａｏ—ｙｉｎｇ，

ＸＵＬｉｎ，ＹＡＮＧＹａｏ—ｆａｎｇ

（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ

ｔｈｅ

ＦｉｆｔｈＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，ＦｕｄａｎＵ－

ｎｉｖｅｍｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００２４０，Ｃｈｉｎａ）

收稿日期：２０１０一０４—０８修回日期：２０１０一０８—０２

作者简介：季闽春（１９６６一），女，副主任药师，主

要从事临床药学工作

通讯作者：季闽春

Ｔｅｌ：（０２１）２４２８９４６６

Ｅ—ｍａｉｌ：ｉｉｍｉｎｃｈｕｎ２００５＠ｓｉｎｓ．ｃｏｒｎ

万方数据

摘要：华法林是一个治疗范围窄、剂量个体差异大的口服抗凝药物，决定其维持剂量的有遗传和某些非遗传因素，其中编码代谢酶和维生素Ｋ环氧化物降解酶的基因变异是研究最广泛的遗传因素。本文对华法林的药物基因学的部分研究内容进行了综述，以便临床更好开展个体化治疗，减少出血等不良反应。

关键词：华法林；药物基因组学：抗凝中图分类号：Ｒ９７３．２；Ｒ９６８

文献标识码：Ａ

文章编号：１００１—６８２１（２０ｌＯ）０９—０６９６一０５

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｏｒａｌ

ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ

ｗａｒｆａｒｉｎｈａｓ

ａ

ｎａｒｒｏｗ

ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒａｎｇｅ

ａｎｄ

ｗｉｄｅｉｎｔｅｒ—ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｄｏｓｉｎｇｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ，ｇｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｔｏｇｅｔｈｅｒ

ｗｉｔｈｓｅｖｅｒａｌｎｏｎ—－ｇｅｎｅｔｉｃｐａｔｉｅｎｔ——ｓｐｅｃｉｆｉｃｆａｃｔｏｒｓ［Ｍｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｄｅｔｅｒｍｉ

ｎａｎｔｓ

ｏｆｓｔａｂｌｅｄｏｓｅｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｆｏｒｔｈｅａｇｅｎＬＧｅｎｏｔｙｐｅｆｏｒＣＹＰ２Ｃ９ａｎｄ

ｖｉｔａｍｉｎＫｅｐｏｘｉｄｅｒｅｄｕｃｔａｓｅｃｏｍｐｌｅｘｓｕｂｕｎｉｔ（１一ＶＫＯＲＣｌ），ｗｈｉｃｈ

ｅｎ—

ｃｏｄｅｓｔｈｅｍａｉｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｖａｒｉａｎｔｓｏｆｇｅｎｅｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｗａｒｆａｒｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ

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ｂｏｕｔｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓｏｆｗａｒｆａｒｉｎ，ｔｈａｔｍａｙｈｅｌｐｃｌｉｎｉｃｉａｎｓｔｏｇｉｖｅｉｎｄｉ ｖｉｄｕａｌｉｚｅｄｔｈｅｒａｐｙ

ｏｎ

ｐａｔｉｅｎｔｓ，ａｎｄｍｉｎｉｍｉｚｅａｄｖｅｒｓｅｄｒｕｇｒｅａｃｔｉｏｎｓｕｃｈ

ａｓ

ｂｌｅｅｄｉｎｇ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｗａｒｆａｒｉｎ；ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ；ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ

口服抗凝药华法林是治疗许多心血管疾病（如深静脉血栓、心房纤颤、心脏瓣膜置换及肺栓塞等）的一线药物，在全球的应用越来越普遍。１９９８年，美国门诊病人，华法林的处方数为２１１０万张；２００４年，约３０６０万张，增长了约４５％。华法林的治疗指数特别小，通常以国际化标准比值（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ

Ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ

Ｒａｔｉｏ，ＩＮＲ），决定患者下

一个剂量，因此剂量必须个体化，否则容易引起药物过量出血或剂量不足致血栓形成。１９９０—２０００年，美国ＦＤＡ的不良事件报告系统中，华法林是引起严重不良事件最多的１０种药物之一。１９９９—２００３年，每年因出血并发症而急诊者为２９００人次；２００３—２００４年，抗凝药物名列药物治疗引起死亡之首…。

除年龄、性别、药物相互作用等危险因素外，药物反应的遗传变异也是重要危险因素之一。２００７年，美国ＦＤＡ指出，对携带细胞色

素氧化酶ＣＹＰ２Ｃ９和维生素Ｋ环氧化物降解酶复合物１（ｖｉｔａｍｉｎ

Ｋ

ｅｐｏｘｉｄｅｒｅｄｕｃｔａｓｅｃｏｍｐｌｅｘ

１，ＶＫＯＲＣｌ）变异等位基因者，应当减少华

法林的起始剂量，并且增加ＩＮＲ监测的频度¨Ｊ。目前对编码药物代谢酶的基因组学的研究，提高了抗凝治疗前预测患者所需药物剂量的可能性，特别是对ＣＹＰ２Ｃ９基因型和所需药物剂量之间的相关性研究。本文回顾了影响华法林抗凝疗效的药物基因学研究，希望有

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