结核分枝杆菌对喹诺酮类药物耐药及机制研究进展

中华临床感染病杂志２００８年１２月第１卷第５期　ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２００８，Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．５

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·综述·

结核分枝杆菌对喹诺酮类药物耐药及机制研究进展

赵兰　乐军　王明贵

　　全球大约有１／３的人口感染了结核分枝杆菌（ＭＴＢ），耐药ＭＴＢ尤其是耐多药结核ＭＴＢ（ＭＤＲＭＴＢ，至少对异烟肼和利福平产生耐药的ＭＴＢ）的增多给抗结核治疗带来了新的挑战，急需新的抗结１１％，复治患者的耐药率为８５％，耐喹诺酮类

［７］

ＭＴＢ株中８８３％为ＭＤＲＭＴＢ。２００７年中国台

ＴＢ对喹诺酮类药物的耐药率为３３％，湾报道Ｍ

８］ＭＤＲＭＴＢ对喹诺酮类药物的耐药率为１９％［。泰

核药物。１９９６年ＷＨＯ批准氟喹诺酮类作为二线抗

结核药物用于耐多药结核病的治疗［１］，２００６年

ＷＨＯ在耐药结核给药方案指南中将氟喹诺酮类药物推荐使用于几乎各类耐药结核病。对于仅对异烟肼耐药者，指南未将氟喹诺酮类列入推荐方案，但在评述中指出含氟喹诺酮类药物的抗结核治疗方案较其他方案对重症患者更为有效，其他各类耐药结核

病的推荐方案中均包括氟喹诺酮类药物［２］

。然而，

随着喹诺酮类抗菌药物在ＭＴＢ感染中使用的增多，ＭＴＢ对该类抗菌药物的耐药率逐渐上升。本文就ＭＴＢ对喹诺酮类的耐药性及耐药机制的国内外研究进展作一综述。

１　ＭＴＢ对喹诺酮类抗菌药物的耐药性

１１　耐药性流行情况　喹诺酮类药物是继利福平后的一类新的抗ＭＴＢ药物，对ＭＴＢ有较好的抑制作用。国际上许多报道表明，ＭＴＢ对氟喹诺酮类抗菌药物的耐药率较低，为０％～４３％，且主要发生于ＭＤＲＭＴＢ，其中耐喹诺酮类ＭＴＢ中７５％～

１００％为ＭＤＲＴＢ［３６］。Ｕｍｕｂｙｅｙｉ等［３］

对卢旺达７０１

株ＭＴＢ进行了耐药监测，仅４株（０６％）对氧氟沙星耐药，其中３株为ＭＤＲＭＴＢ。美国和加拿大的研究显示，

ＭＴＢ对环丙沙星的耐药率为１８％，且这些耐环丙沙星的菌株均为ＭＤＲＭＴＢ［４］

。东欧是

ＭＤＲＭＴＢ发生率最高的地区之一，有报道显示在俄罗斯Ｍ

ＤＲＭＴＢ对喹诺酮类药物的耐药率为４３％［５］

。

相比较而言，亚洲地区ＭＴＢ对喹诺酮类的耐药情况较其他地区更为严重，且主要为ＭＤＲＭＴＢ。韩国报道结核病初治患者对氧氟沙星的耐药率为

作者单位：２０００４０上海，复旦大学附属华山医院抗生素研究所（赵兰、王明贵）；上海市肺科医院呼吸科（赵兰），检验科（乐军）

通信作者：王明贵，Ｅｍａｉｌ：ｍｇｗａｎｇ＠ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ

国ＭＤＲＭＴＢ对喹诺酮类药物的耐药率为

９１％［９］。印度的一项ＭＤＲＭＴＢ耐药监测显示，仅

对异烟肼和利福平耐药的Ｍ

ＴＢ对环丙沙星和氧氟沙星均敏感，对异烟肼、利福平、链霉素及乙胺丁醇４种药物全部耐药者对环丙沙星和氧氟沙星的耐药

率分别为１６％和１０％［１０］

。菲律宾的耐药情况最严

重，在ＭＤＲＭＴＢ中，耐２种药物者对喹诺酮类药物的耐药率为１

８２％，耐３种药物者为２３３％，耐４种或５种药物者为５３４％。因此，为减轻抗菌药物选择性压力，在菲律宾的临床指南中不推荐喹诺酮

类药物用于社区获得性肺炎的治疗［１１］。

由于二线抗结核药物的最低抑菌浓度（ＭＩＣ）与判定耐药的临界值较为接近，对于喹诺酮类等二线抗结核药物的药敏检测难度较大，国际上尚未制定统一的判定标准，因此目前全球范围内尚无喹诺酮类药物治疗ＭＴＢ的耐药监测数据。

虽然ＭＴＢ对氟喹诺酮类药物的耐药率较其他抗结核药物低，但近年部分地区的研究显示其耐药率呈上升趋势。１９９５—１９９７年中国台湾分离的ＭＤＲＭＴＢ对氟喹诺酮类药物的耐药率为７７％，

１９９８—２０００年上升至２２２％［６］

。１９９３—１９９５年我

国临床分离的ＭＴＢ对氧氟沙星的耐药率为

６３％［１２］，２０００—２００２年为１６４％［１３］

。在菲律宾

ＭＤＲＭＴＢ对喹诺酮类耐药率由１９８９—１９９４年的１０３％（耐环丙沙星）及２４０％（耐氧氟沙星）上升

至１

９９５—２０００年的５１４％［１４］

。１２　喹诺酮类耐药性形成的影响因素　ＭＴＢ对喹诺酮类药物产生耐药可能与以下因素有关：（１）抗结核治疗方案：主要是耐多药结核病治疗过程中的不合理用药，如喹诺酮类单药或联合无效药物治疗等；（２）ＭＴＢ因素：曾接受过抗结核治疗、喹诺酮类治疗、耐第一线抗结核药物者及ＭＤＲＭＴＢ更易对喹诺酮类药物产生耐药，尤其是与耐多药高度相关；（３）其他因素：如喹诺酮类药物在其他细菌感染中

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