SOD1变异的ALS通过靶目标Derlin

SOD1变异的ALS通过靶目标Derlin-1诱导内质网应激和ASK1

依赖的运动神经元的死亡

摘要：Cu-Zn超氧化物歧化酶的变异是家族性ALS的一个病因。变异的SOD1可以诱导运动神经元的死亡，但它诱导细胞死亡的分子机制仍有争议。在这里我们展示的是变异的SOD1特异的与Derlin-1作用，Derlin-1是内质网相关降解结构的组件，并可以通过内质网相关降解功能障碍触发内质网应激。SOD1变异诱导的内质网应激激活了凋亡信号调节激酶ASK1依赖的细胞凋亡途径。SOD1与Derlin-1通过Derlin-1派生的短肽相连，这种连接状态的扰乱抑制了变异的SOD1诱导的内质网应激，ASK1的活化和运动神经元的死亡。此外，ASK1的减少减轻了运动神经元的丢失，提高了变异的SOD1转基因鼠的预期寿命。这些发现表明内质网应激诱导的ASK1的活化，是通过变异的SOD1特异的与Derlin-1作用激活的，ASK1的活化在家族性ALS的疾病进展中有重要的作用。

ALS是最常见的成人起病的运动神经元疾病，其特征是选择性的运动神经元的丢失，SOD1变异的家族性ALS 诱导运动神经元的死亡。以前的研究证实变异的SOD1引起多种细胞事件，包括基因表达的改变，异常蛋白的交互作用，caspase的活化，线粒体的功能障碍和细胞骨架的异常。然而，这些细胞事件和运动神经元的死亡之间的关系仍不清楚。

内质网应激是由内质网腔中错误折叠蛋白聚集引发的，有报

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