NMDA受体拮抗剂_盐酸美金刚胺的合成

　　2008年第16卷　第2期,245～246合成化学

ChineseJournalofSyntheticChemistry　Vol.16,2008　　　No.2,245～246　

制药技术

NMDA受体拮抗剂———盐酸美金刚胺的合成

韩　石,刘毓宏,左斌海,唐彬喜

(珠海联邦制药股份有限公司,广东珠海　519040)

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摘要:以1,32二甲基金刚烷为原料,无溶剂条件下一锅法完成卤代、Ritter反应,合成了12乙酰胺基23,52二甲基金刚烷(3);3经水解、成盐、重结晶制得N2甲基2D2天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂———盐酸美金刚胺,总收率

71.9%,其结构经HNMR,

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CNMR,MS和元素分析表征。

关　键　词:NMDA受体拮抗剂;盐酸美金刚胺;药物合成中图分类号:R914.5

文献标识码:A

文章编号:2)0220245202

NMDASynthesisofMde

Shi,YuZUOBin2hai,　TANGBin2xi

LaboratoriesCo.,Ltd,Zhuhai519040,China)

mantinehydrochlorideinoverallyieldof71.9%wassynthesizedbyhydrolysis,salt2formingandrecrystallizationof12acetylamido23,52dimethyladamatanewhichwaspreparedbyaone2potprocedurethroughhalogenationandRitterreactionfrom1,32dimethyladamatane.ThestructurewascharacterizedbyHNMR,

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CNMR,MSandelementalanalysis.

Keywords:NMDAacceptorantagonist;memantinehydrochloride;drugsynthesis

　　盐酸美金刚胺(1)是一种非竞争性的N2甲基2D2天冬氨酸受体拮抗剂,最初用于治疗帕金森症。近年来,1成为涵盖中度及重度痴呆症的特效治疗药物,在欧美等国上市(国内尚未上市)。因此,对其生产技术的开发研究具有重要的经济和社会效益。

[1～3]

1的制备方法主要有5种:(1)乙腈法;

[4～6][7][8]

(2)尿素法;(3)氯代法;(4)格氏法;(5)直接氨化法[9]。其中以方法(1)为主,即以12溴23,52二甲基金刚烷(5)为原料,在浓硫酸与MeCN存在下进行Ritter反应制备12取代酰胺基23,52二甲基金刚烷(6);6在碱性条件下水解制

硫酸与乙腈反应,生成大量的溴蒸气,反应剧烈,

危险性高;劳动保护条件高,对操作要求严格,生产成本较高。本文从工业生产角度出发,选用相对价廉易得的1,32二甲基金刚烷(2)作为起始原料,与乙酰胺和溴一步同时进行卤代、Ritter反应,首先制得12乙酰胺基23,52二甲基金刚烷(3);3水解得4;4成盐得1粗品,经重结晶制得较高纯度的1(Scheme1)。1　实验部分

1.1　仪器与试剂

BRUKERDRX2400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);SHIMADZUGCMS2QP5050A

得美金刚胺(4);4成盐得1。但在5的制备中,

3收稿日期:2007208228

作者简介:韩石(1981-),男,汉族,吉林伊通人,主要从事药物开发及其工艺的研究。通讯联系人:刘毓宏,E2mail:Liuyuhong-0418@163.

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